Pesquisadores do Departamento de Genética da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP estão investigando o potencial antifúngico da sertralina, medicamento amplamente utilizado no tratamento de depressão, ansiedade e síndrome do pânico. Os resultados foram reunidos em artigo publicado na revista científica Genetics and Molecular Biology. Os estudos mostram que o fármaco interfere simultaneamente em diferentes processos celulares dos fungos, desequilibrando seu funcionamento, o que na prática compromete a sobrevivência desses microrganismos.

A descoberta ganha relevância diante do crescimento global das infecções fúngicas resistentes aos tratamentos convencionais. O estudo integra um Projeto Temático da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e foi coordenado pela professora Nilce M. Martinez-Rossi em colaboração com o professor Antônio Rossi Filho, que atuou como pesquisador principal do estudo, além de Mayara Itala Geronimo de Azevedo em sua pesquisa de pós-doutorado.

O interesse científico pela sertralina como antifúngico surgiu após observações clínicas indicarem que pacientes em tratamento psiquiátrico apresentavam redução de episódios recorrentes de candidíase. A partir disso, diferentes estudos passaram a investigar os efeitos do medicamento em fungos como Candida auris, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus e Trichophyton rubrum.

Esta ação recebe o nome de drug repurposing. O termo, já popularizado pela ciência, trata da descoberta clínica sobre os benefícios de uma medicação para o uso não convencional em outras terapias, ou seja, novas estratégias para tratamentos de outras patologias ou infecções, de acordo com a eficácia observada. Neste contexto, um antidepressivo (sertralina) que é utilizado em uma nova abordagem (o antifúngico).

Para Rossi, o avanço surge como uma alternativa para ampliar as opções antifúngicas disponíveis. “O reposicionamento de fármacos oferece uma alternativa estratégica, pois permite investigar novas aplicações para moléculas que já passaram por etapas importantes de avaliação clínica, como toxicidade, farmacocinética e segurança em humanos”, afirma Rossi.

Na prática isso reduz o tempo, o custo e o risco no desenvolvimento de novas terapias. No caso da sertralina, os estudos demonstram que ela possui atividade antifúngica relevante e atua sobre múltiplos alvos celulares dos fungos, o que pode dificultar o surgimento de resistência, de acordo com Rossi.

Os pesquisadores identificaram que a sertralina “ataca” o fungo em vários pontos ao mesmo tempo, diferente de outros antifúngicos tradicionais. O medicamento interfere simultaneamente na síntese de proteínas, produção de energia, integridade das membranas celulares, no metabolismo de gorduras e açúcares e nos mecanismos de resposta ao estresse. “O principal diferencial do nosso trabalho foi investigar, em escala global, como o fungo responde do ponto de vista molecular à exposição à sertralina”, afirma Martinez-Rossi. É como se, em vez de desligar apenas uma máquina de uma fábrica, o medicamento interrompesse simultaneamente vários setores essenciais do funcionamento dela.

Os pesquisadores utilizaram técnicas de análise genética, como o RNA-seq, que permitem acompanhar o funcionamento de milhares de genes ao mesmo tempo. Os resultados mostraram que a sertralina provoca alterações significativas essenciais à sua sobrevivência da célula fúngica.“Essa visão integrada ajuda a compreender não apenas o potencial terapêutico da sertralina, mas também aspectos fundamentais da biologia fúngica”, completa Martinez-Rossi.

Essa atuação pode dificultar os mecanismos de adaptação e resistência dos fungos. Em espécies como Trichophyton rubrum e Cryptococcus neoformans, sofreram alterações em genes ligados à formação dos ribossomos e aos fatores de iniciação da tradução gênica, o que na prática reduz a capacidade de crescimento e proliferação celular.

A exposição à sertralina também desencadeia uma resposta intensa de estresse celular dos fungos, incluindo estresse oxidativo, acúmulo de proteínas defeituosas e alterações em mecanismos ligados à autofagia, processo utilizado pelas células para degradar e reciclar componentes danificados.

Os estudos também apontam que o fármaco favorece o acúmulo de espécies reativas de oxigênio, associadas ao estresse oxidativo. “O tratamento com sertralina faz com que os fungos tenham produção exacerbada de espécies reativas de oxigênio (ROS). Em condições desfavoráveis, como alta produção de ROS, a autofagia ajuda a manter a homeostase celular até que o estresse diminua. O aumento de genes ligados à resposta ao estresse e à autofagia está ligado ao mecanismo de defesa dos fungos contra condições adversas”, explica Mayara.

“Essas respostas mostram que o fungo reconhece a presença da sertralina como um estresse severo e ativa mecanismos de adaptação para tentar sobreviver. […] Em outras palavras, o fungo tenta reorganizar seu metabolismo, removendo estruturas danificadas e preservando energia para resistir ao efeito do fármaco. No entanto, quando esse tratamento persiste, esses mecanismos parecem se tornar insuficientes”, explica Rossi.

Os resultados indicam que a sertralina apresenta potencial antifúngico tanto em uso isolado quanto em combinação com medicamentos já utilizados na prática clínica, potencializando seus efeitos. Os estudos também demonstraram redução da biomassa fúngica e dificuldade na formação de biofilmes, estruturas que protegem os fungos e aumentam sua resistência aos tratamentos. “A prospecção de novas drogas antifúngicas e a utilização do drug repurposing são importantes porque trazem um leque maior de opções para o tratamento de pacientes mais vulneráveis”, informa Mayara.

Apesar dos resultados considerados promissores, os pesquisadores ressaltam que ainda são necessários estudos adicionais para validar a segurança e a eficácia da sertralina como antifúngico em larga escala. E reforçam que estratégias como uso tópico ou combinação com outros antifúngicos podem representar caminhos promissores para futuras aplicações clínicas. Esse conhecimento pode contribuir não apenas para o desenvolvimento de novos antifúngicos, mas também para uma compreensão mais ampla da biologia dos fungos e de organismos eucarióticos em geral.